V Česku odstartoval unikátní výzkum vzácné genetické poruchy. Iniciovali ho rodiče dětí s touto diagnózou

Říká se, že i když se všechno jeví bezvýchodně, zůstává naděje. Může se skrývat i tam, kde by ji už jiní neměli odhodlání hledat. I nepřízeň osudu se někdy může proměnit v novou šanci, podobně jako v rodině Zajícových. Může tomu napomoci vůle, náhoda, ale taky věda.

Osm měsíců po narození dcery Julie byli její rodiče postaveni před skutečnost, že její vývoj neprobíhá tak, jak by měl. Julie totiž přestala spát, noci probrečela a měla velké bolesti břicha. Ve dvou letech jí byla diagnostikována silná epilepsie, kdy téměř nepřetržité výboje ničily její mozek. Zároveň jí byla diagnostikována středně těžká nedoslýchavost, k níž se přidružila mentální retardace.

Léta si lékaři se stavem této dívky nevěděli rady a symptomy přisuzovali autismu či neznámému syndromu. Až v jejích devíti letech přišli Zajícovi na příčinu obtíží, když dostala rodina výsledky genetických testů. Julii byl diagnostikován genetický syndrom Spata5. Jak následně zjistili, na vině byla mutace DNA, která na ni přešla z obou rodičů.

„Já i moje žena máme každý jednu mutaci daného genu. Sami jsme zdraví, protože máme zároveň i jednu zdravou kopii, ale našim dětem jsme mohli předat buď tu zdravou, nebo poškozenou,“ vysvětluje otec Julie Ján Zajíc. „Obě naše starší děti jsou zdravé. Ale Julinka dostala poškozenou variantu od nás obou. Nemá žádnou zdravou alelu (konkrétní variantu genu – pozn. red.), takže její tělo nedokáže vytvořit potřebný funkční protein. Proto se u ní nemoc projevila naplno,“ říká Zajíc.

Místo rezignace výzva

Vzácné genetické onemocnění Spata5 není dobře prozkoumané, nemá nijak definovanou léčbu, ale zároveň ani dobrou prognózu. Děti umírají předčasně, často nejsou schopné pohybu.

„Výzkumné studie, které se na Spata5 zaměřovaly, uváděly, že třetina dětí s tímto vzácným onemocněním zemřela ještě před dosažením šestého roku věku. I od rodičů podobně postižených potomků slýchám takové zprávy, přitom věda už má nástroje, jak zkoumat, hledat řešení,“ říká otec dnes už dvanáctileté Julie, která, na rozdíl od jiných dětí, stále dovede i chodit.

Smířit se s tím, že by jejich dcera mohla jít podobnou cestou jako jiní, se Zajícovi ale nehodlali. To navzdory tomu, že v péči, která si vyžaduje jejich nepřetržitou přítomnost, postupují spíše intuitivně, metodou pokus‑omyl.

Nemocí Spata5 je diagnostikovaných jen několik stovek lidí po celém světě, v Česku jsou to jednotky. Aby měli Zajícovi možnost sdílet informace o péči, propojili se s dalšími rodiči a společně založili spolek Spata5 CZ. Ten o specifickém genetickém syndromu, ale i příběhu jednotlivých dětí informuje, zároveň zahrnuje transparentní účet, kam je možné přispět na rehabilitace, jež rodiny velmi finančně zatěžují, nově i na výzkum, který pro ně může představovat zlom.

Zajícovi přivedla k vědeckému týmu de facto náhoda – příležitost požádat o spolupráci při hledání léčby pro jejich dceru vznikla díky přednášce, která otce Julie upoutala.

Konkrétně ho zaujalo vystoupení Jana Procházky, vedoucího fenotypizačního modulu z Českého centra pro fenogenomiku (CPP). V závěrečné diskusi zaznělo, že u vzácných onemocnění nemusí výzkum trvat dlouhé roky.

„Informace o současném pokroku vědy mě zvedly ze židle,“ vysvětluje Zajíc. Následně se rozhodl osobně kontaktovat jak Procházku, tak ředitele centra Radislava Sedláčka.

Díky tomu zjistil, že se s využitím experimentálního modelu myší a následnými testy mohou společně zaměřit na pilotní výzkum. Ten by mohl vnést více světla do toho, jak protein, který se kvůli mutaci genu v případě Spata5 netvoří správně, konkrétně ovlivňuje komplexně zdravotní stav nemocných.

Dalším krokem bádání pak může být i vývoj léku, kterého by se podobně postižené děti mohly v rámci klinického testování dočkat už v horizontu několika let.

Alfou a omegou je ale pilotní výzkum, jenž začal na přelomu roku a od nějž se budou odvíjet i další fáze zkoumání.

Myší model jako naděje

„Výzkum vzácných onemocnění je pořád takové naše hobby,“ říká v sídle výzkumného centra úvodem Radislav Sedáček, ředitel Českého centra pro fonogenomiku Ústavu molekulární genetiky Akademie věd ČR. Vysvětluje, že činností jejich ústavu je primárně vytvoření encyklopedie lidských genů.

Vzácná onemocnění pomáhá ale řešit program, do něhož se mohou zapojit i sami pacienti, podobně jako Zajícovi.

Propojení výzkumného týmu s pacienty Zprava Radislav Sedláček, Jan Procházka a otec Julie s diagnózou Spata5 Ján Zajíc.

Foto: Honza Mudra

„Vyhlásili jsme program, který se jmenuje Rare Disease Factory (RD‑Factory). V rámci něho může každý člověk, rodina pacienta nebo i vědec navrhnout kandidátní gen, který by se mohl studovat,“ dodává Sedláček.

„Když se k nám dostane nominace nebo záměr studovat vzácnou chorobu, už z podstaty vzácných chorob víme velmi málo o tom, co je reálným důvodem, jenž způsobuje patologie,“ doplňuje k programu Procházka.

„Vše tedy začíná detektivní prací, kdy máme nějaký gen. Díky už poměrně rozsáhlé encyklopedii funkcí genů dokážeme určit, v jakých fyziologických oblastech hraje roli,“ vysvětluje s tím, že dále je důležité získat co nejkonkrétnější informace o tom, co mutovaný gen způsobuje u pacientů.

„Snažíme se nejprve představit si, jaká funkce genu je jeho mutací nejvíce zasažená. K tomu slouží i velké množství softwarových nástrojů,“ konstatuje. Tím dochází podle jeho slov k takzvané in silico analýze, kdy vědci sledují, jak se mění struktura proteinu, jak mutace může zasáhnout do sestřihu nebo zpracování RNA, která slouží jako vzorek pro tvorbu proteinu.

„Díky těmto informacím si vědci mohou vytvořit plán, jak přesně model onemocnění v laboratoři napodobit – a zároveň odhadnout, jak by mohli do vývoje nemoci zasáhnout,“ uvádí Procházka a pokračuje: „Často je teď skloňovaná genová terapie, která se může jevit jako ultimátní řešení pro vzácné choroby.“ Podle Procházky má ovšem spoustu rizik i míst, kde nemůže ještě plně fungovat.

„Existují i další technologie, které se vyvíjejí paralelně s genovou terapií a fungují spíše na principu personalizovaného přístupu nebo hledání léku, jenž by mohl konkrétní mutaci či patologický efekt cíleně řešit,“ vysvětluje a dodává, že právě pro tyto případy se snaží navrhnout model – ideálně kombinující myší a lidské buňky.

Na myších se snaží simulovat komplexní fyziologickou situaci, zatímco lidské buňky umožňují detailní pohled na to, co se děje na buněčné úrovni u člověka.

„Z toho by nám v ideálním případě měla vyjít detailní charakterizace fenotypu – tedy stav, kdy jsme schopni říct, že se konkrétní mutace na molekulární úrovni projevuje poruchou určité funkce. Ta pak vede ke změnám nebo poškození specifických tkání, což má následně kaskádovitý dopad na celou fyziologii,“ vysvětluje Procházka.

Pilotní fáze a základní výzkum

Pokud jde konkrétně o Spata5, výzkum je podle Procházky teprve na počátku. „Osaháváme si funkci genu a roli mutace. Začali jsme tím, že jsme si ve spolupráci s rodinou Zajícových posbírali mutace, které známe z jejich rodiny, ale i od dalších českých pacientů. Podívali jsme se na rozložení mutací, které jsou publikovány a uloženy v lékařských databázích,“ popisuje postup Procházka.

Na základě toho se pak zaměřili na to, které funkce proteinu jsou mutacemi nejvíce narušeny. Spata5 je podle Procházky komplexní protein s více funkcemi, jenž obsahuje několik specifických oblastí – takzvaných domén.

V každé z nich se nacházejí místa, která souvisejí se samotným Spata5 i s různě závažnými projevy onemocnění. „Právě proto jsme se rozhodli vytvořit buněčný model,“ popisuje Procházka jednotlivé kroky bádání.

„Nejprve jsme gen Spata5 vypnuli úplně. Současně se do buněčného modelu snažíme vložit přesně ty mutace, které známe u pacientů,“ říká s dovětkem, že to jim má pomoci zjistit, co se přesně na buněčné úrovni odehrává. Podstatné podle něj přitom je, že část proteinu zůstává zachována. V opačném případě by totiž byl následný postup mnohem komplikovanější.

„Ke každé mutaci je pak nutné přistoupit s trochu jiným řešením. Ale v prvním kroku se chceme podívat na to, zda nahrazením nefunkčního proteinu novým a funkčním můžeme spravit většinu pacientských případů,“ doplňuje Sedláček. Terapie podle něj může mít spoustu řešení, je ale nutné poznat biologii, aby bylo možné navrhnout to správné.

Sedláček zároveň připomíná, že by bylo vhodné osekvenovat člověka ideálně po narození, aby se případná náprava mutací dala řešit co nejdříve.

Pro Zajíce pak není přínosem výzkumu jen to, že se může vyvinout pro jeho dceru, potažmo další děti lék. „Chceme znát příčiny i to, co mutace všechno ovlivňuje. Protože jakožto rodiče těchto dětí vůbec nevíme, jak k nim nejlépe přistupovat. Netušíme, jaké jídlo jim vyhovuje a jaké naopak škodí. Nevíme, jaké používat přípravky, ale i léky,“ vysvětluje.

Jako příklad uvádí, že hodně dětí, které mají Spata5, trpí farmakorezistentní epilepsií. „To vede k těžkým případům, ale i ke smrti,“ podotýká Zajíc s tím, že by chtěli mít k dispozici co nejvíce informací o tom, jak mutace zasahuje tělo a co mohou dělat v rámci dostupných věcí.

„Proto jsou velmi důležité zvířecí modely,“ navazuje Sedláček. „Neříkám, že je všechno možné na myši, je pravděpodobné, že budeme muset testovat epilepsii a podobné věci například na potkanovi, ale samotná buňka nikdy epileptický záchvat nedostane. Z toho důvodu je velmi důležité zachovat experimenty se zvířaty,“ uvádí na pravou míru, proč se bez laboratorních zvířat v některých případech výzkum neobejde.

Inovace ve zdravotnictví

Stáhněte si přílohu v PDF

Pozitiva provázané spolupráce

Procházka v rámci výzkumu Spata5 vyzdvihuje i těsnou spolupráci mezi výzkumníky a zástupci pacientů. „Pro nás je důležité, když máme myší nebo jiný experimentální model, být s nimi v co největší interakci. Třeba i nenápadné pozorování, které mohou mít, může otevřít nové možnosti zkoumání experimentálního modelu,“ chválí si. Tím se podle něj ideálně doplňují jednotlivé dílky do celé skládačky.

„Jak jsem říkal na začátku – je to velká detektivka. A každá drobná informace, která přijde a pomůže nám propojit souvislosti, je nesmírně cenná,“ říká.

„Srovnávání zvířecího modelu a pacienta je záležitostí relativně novou,“ uvádí k tomu Sedláček. „A myslím si, že se přístup ukáže jako velmi užitečný. Naším cílem je vytvořit model, který uzná Státní ústav pro kontrolu léčiv a Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) jako takový, na kterém se zkoumají možnosti léčby. Bez toho totiž nemohou léky projít do klinické fáze,“ dodává Sedláček s tím, že model musí být natolik dobrý, aby jasně účinky léčby prokázal.

Ten pak může podle něj sloužit jakékoliv farmakologické firmě, což otevírá pro pacienty obrovské možnosti.

Článek byl publikován ve speciální příloze HN Inovace ve zdravotnictví.