Získal patent a vyvíjí lék na léčbu leukemie. Procházíme nebezpečnou fází, říká oceňovaný vědec

Chorobami, při nichž se zhoubně množí bílé krvinky, jen v Česku ročně onemocní více než čtyři tisíce lidí. Vědec Marek Mráz z Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno je blízko velkému objevu, který by mohl pomoci úspěšněji léčit leukemii. Cesta k cíli ale není jednoduchá. „Je těžké ufinancovat další vývoj nového léčiva z grantů a budeme hledat privátní investory,“ říká ke svému výzkumu v rozhovoru s HN Mráz.

Můžete vysvětlit, v čem přesně váš objev spočívá?

Týká se léčby chronické lymfatické leukemie, která je nejčastější leukemií dospělé populace v Česku. Relativně velké množství pacientů s touto chorobou se léčí pomocí takzvaných BCR inhibitorů. Ty blokují signalizační dráhu a tím významně omezují schopnost leukemických buněk se množit a přežívat. Na počátku na tato léčiva odpoví téměř každý pacient, což je úžasné, a jejich zavedení do klinické praxe před 10 lety znamenalo úplnou revoluci a nahradilo chemo-imunoterapii.

Nicméně BCR inhibitory pacienty nevyléčí a leukemické buňky postupně najdou způsob, jak se na léčbu adaptovat, respektive stát se rezistentními, a choroba se pacientovi vrátí. Bylo prokázáno, že častým mechanismem rezistence je vznik mutace přímo v proteinu, na který se BCR inhibitory vážou. Takováto mutace brání vazbě léčiva a v principu je to mechanismus rezistence, který známe i u jiných nádorů a jiných cílených léčiv. Náš výzkum popsal, že existují i negenetické mechanismy rezistence, kdy nádorové buňky aktivují jinou molekulární dráhu. V takovém okamžiku leukemické buňky pomáhá držet při životě zvýšená aktivace konkrétních proteinů – FoxO1 a GAB1. Zároveň jsme se pustili do vývoje nového cíleného léčiva, které by mohlo rezistenci překonat.

Jak často se u pacientů s chronickou lymfatickou leukemií s popisovanou rezistencí setkáváte a proč je to pro léčbu takový problém?

Námi objevený mechanismus vedoucí k adaptaci leukemických buněk na léčbu je přítomen asi u dvou třetin pacientů. Praktickým důsledkem jakéhokoliv typu rezistence je to, že u pacientů dojde k návratu choroby a je třeba nasadit jinou léčbu. Řešením může být kombinace BCR inhibitorů s několika jinými léčivy a tím snižovat statistickou šanci vzniku rezistence tím, že usmrtíme co nejvíce buněk. Nebo můžeme chytře kombinovat BCR inhibitory s léčivy blokujícími právě ony adaptační mechanismy. To je přístup, který se snažíme dále rozpracovat. Získali jsme například americký patent na látky blokující funkci GAB1, které dokážou zabránit tomu, aby se leukemické buňky přizpůsobily současné léčbě. Konkrétně jsme našli způsob, jak zablokovat jejich odolnost vůči BCR inhibitorům, které se při léčbě leukemie běžně používají.

V čem je váš nález aktivace proteinu FoxO1 a GAB1 průlomový pro to, jak dnes o léčbě leukemií přemýšlíme?

Poprvé jsme popsali, že mutace nejsou jediným mechanismem rezistence na BCR inhibitory. Že leukemické buňky dokážou najít jiný způsob, jak přežít – aktivují si jinou signální dráhu a obejdou tak hlavní cíl léčby, ať už se používá jakýkoli typ BCR inhibitoru. Proto se teď snažíme zjistit, jestli by bylo možné účinnost léčby zvýšit přidáním dalších látek – takzvaných GAB1 nebo FoxO1 inhibitorů. Ty by mohly bránit buňkám v tom, aby si tuto „únikovou cestu“ vůbec vytvořily. Cílem je dosáhnout silnějšího a trvalejšího účinku, třeba i kombinací těchto léků s jinými.

V jaké fázi je nyní testování?

Snažíme se teď vylepšit naše patentované GAB1 inhibitory tak, abychom získali ještě účinnější a specifičtější inhibitory. Hlavně jsme ale v průběhu jejich testování zjistili, že GAB1 inhibice velmi účinně zabíjí buňky jiného druhu leukemie, a to akutní myeloidní leukemie. Tato leukemie je jeden z nejagresivnějších nádorů vůbec a méně než polovina pacientů přežije jeden rok. Tento objev nás nasměroval k vývoji GAB1 inhibitorů primárně pro tuto chorobu, spíše než pro chronickou lymfatickou leukemii, protože u akutní myeloidní leukemie je obrovská potřeba najít lepší léčbu. Téměř není horší diagnóza než AML, kterou můžete u nás na klinice jako pacient uslyšet. Toto onemocnění postihuje lidi mladé, v produktivním věku, je poměrně časté a bohužel často fatální během několika týdnů.

Jak váš výzkum financujete?

Doposud jsme náš výzkum financovali z národních výzkumných grantů a z prestižního ERC grantu od Evropské unie. Díky této podpoře jsme v posledních deseti letech popsali molekulární funkci GAB1 v biologii obou zmiňovaných leukemií a testovali první GAB1 inhibitory. Pro vývoj další generace GAB1 inhibitorů ale budeme muset získat prostředky od privátních investorů, protože to není aktivita, kterou lze dlouhodobě financovat z výzkumných grantů. Je potřeba systematicky chemicky modifikovat a testovat molekuly, aby se našel nejlepší inhibitor, následně se musí testovat v laboratoři na nádorových a zdravých buňkách a pak na zvířecích modelech. Tato fáze většinou trvá několik let a po celou tuto dobu se nesmí nic veřejně publikovat, dokud není podán patent. Následuje fáze počátečního klinického testování, kdy je látka podána malé skupině pacientů, a tato klinická fáze „1“ je již legislativně a finančně extrémně náročná.

Vědkyně vyvíjí látku, která chrání před rakovinou. S českými miliardáři založila firmu a shání peníze na klinický výzkum

12. 12. 2025 ▪ 6 min. čtení

Dokážete odhadnout, kolik pacientů by v budoucnu mohlo z nové kombinované strategie profitovat v Česku a globálně? Tedy pro jak velký trh jsou určeny?

Vím, že se nás na toto budou investoři ptát, ale velmi těžko se to odhaduje. Někdy se zjistí, že dané léčivo je vhodné použít jen u určité podskupiny pacientů. Naopak se může ukázat, že GAB1 inhibice funguje u dalších nádorů. Existují studie, které naznačují relevanci GAB1 inhibice u karcinomu plic či prsu, což jsou jedny z nejčastějších nádorů.

Ale abych odpověděl aspoň částečně, tak uvedu, že v USA je diagnostikováno zhruba 22 tisíc nových případů akutní myeloidní leukemie každý rok, v Evropské unii pak 25 tisíc nových případů ročně a cena cílené léčby se typicky pohybuje v řádu několika milionů korun na pacienta.

Jak takový vývoj léčiva probíhá?

Vývoj léčiva je vysoce riskantní, probíhá v postupných fázích, kdy každá další fáze je dražší. Většinou probíhá několik kol vylepšování inhibitoru stran chemických vlastností a testování v laboratoři, nejlepší kandidáti postupují do testování na zvířatech. Ohledně testování na lidech již prakticky nelze uvažovat o tom, že by to šlo provést bez silného zahraničního partnera z farmaceutického průmyslu. Když jsem pracoval v laboratoři v USA, tak se tam podařilo akademicky vyvinout a klinicky testovat bez farmafirmy novou terapeutickou monoklonální protilátku. Tento projekt byl financován státem Kalifornie a jeho rozpočet se vyšplhal k vysokým desítkám milionů dolarů. V českém prostředí bychom se asi měli snažit pomoci výzkumníkům překročit první údolí smrti, což je vývoj první generace inhibitoru, který mohou prezentovat investorům. A ti pak mohou už s určitou mírou rizika podpořit další vývoj. 

Co z vašeho pohledu dnes nejvíce omezuje rychlejší přenos akademických objevů do vývoje léků v Česku?

Převod poznatků z výzkumu do praxe nikdy není jednoduchý a nejedná se jen o vývoj léčiv, ale také diagnostické postupy či biomarkery. Je dosti těžké překlenout stadium objevu „nového terapeutického cíle“ do toho, že máte třeba inhibitor první generace, s nímž můžete demonstrovat terapeutický potenciál na nádorových buňkách v laboratoři a následně získat podporu od privátních investorů, investičních fondů či farmafirem. Investoři jsou jen zřídka ochotni financovat projekt před tím, než existuje nějaká „první“ molekula inhibitoru, kterou lze dále vylepšovat.

Grantové agentury typicky vývoj inhibitorů nefinancují, respektive nerady slyší, že následujících pět let nebudete nic publikovat a patent možná stihnete podat, ale ne získat. Náš americký patent nám trvalo získat tři roky. Je to prostě oblast, která se svou povahou vymyká klasickému grantovému financování. My se s naším projektem GAB1 inhibitoru právě nacházíme v takové „nebezpečné fázi“, kdy je těžké ufinancovat další jeho vývoj z grantů a budeme hledat privátní investory.